新組蛋白去甲基化酶及其調(diào)控機(jī)理

繼4個(gè)月前生化與細(xì)胞所陳德桂研究組與景乃禾研究組合作發(fā)表一個(gè)新的組蛋白去甲基化酶KIAA1718（KDM7A）的發(fā)現(xiàn)及其在胚胎干細(xì)胞神經(jīng)分化過程中的功能，及兩周前陳德桂研究組基因敲除與轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)合作發(fā)表另一個(gè)新的組蛋白去甲基化酶PHF8  （KDM7B）的發(fā)現(xiàn)及其調(diào)控rRNA轉(zhuǎn)錄的研究后，陳德桂研究組和復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐彥輝研究組合作進(jìn)一步用線蟲蛋白質(zhì)研究KDM7的作用機(jī)制，并用6種共結(jié)晶結(jié)構(gòu)解釋其作用機(jī)制，該兩項(xiàng)研究在Cell  Research上剛剛發(fā)表。

與哺乳動(dòng)物一樣，線蟲ceKDM7A也含有一個(gè)JmjC結(jié)構(gòu)域和PHD結(jié)構(gòu)域，體外酶活實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在不需要PHD結(jié)構(gòu)域情況下JmjC結(jié)構(gòu)域具有去除H3K9和H3K27二甲基的雙活性組蛋白去甲基化酶，但在細(xì)胞內(nèi)卻需要PHD結(jié)構(gòu)域。PHD結(jié)構(gòu)域結(jié)合H3K4*基，而且只有通過結(jié)合H3K4*基，該酶在細(xì)胞內(nèi)才可以去除H3K9和H3K27二甲基。由于H3K9和H3K27二甲基與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)，H3K4*基與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)，該研究提供了為什么與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)的甲基化和與轉(zhuǎn)錄激活的甲基化不能在一起的解釋。

同時(shí)，他們完成了含有不同組蛋白甲基化修飾肽段的6種共結(jié)晶，從結(jié)構(gòu)上解釋了該酶催化的特異性和底物識(shí)別機(jī)理，并發(fā)現(xiàn)該酶結(jié)合的H3K4*基和催化的H3K9二甲基應(yīng)存在于不同的組蛋白上。